尋找治療精神性疾病方法 耶魯大學(xué)科學(xué)家揭開(kāi)維甲酸秘密

人類(lèi)擁有遠(yuǎn)超其它動(dòng)物的智力和創(chuàng)造力，這背后的原因，是人類(lèi)擁有極其強(qiáng)健的大腦。如果我們更細(xì)致地深入到人的各個(gè)腦區(qū)，會(huì)發(fā)現(xiàn)人類(lèi)智力和創(chuàng)造力的一個(gè)重要來(lái)源是前額皮質(zhì)以及其與其他腦區(qū)之間的聯(lián)系與合作。

決定你為何是“你”的腦區(qū)

前額皮質(zhì)位于整個(gè)大腦額葉的前端。它能按照人內(nèi)在的意愿，調(diào)控人的思想和行為?？茖W(xué)家認(rèn)為這個(gè)腦區(qū)與每個(gè)人的生存意愿、個(gè)性表達(dá)密切相關(guān)。

一個(gè)較為經(jīng)典的案例，或許能讓我們一窺前額皮質(zhì)對(duì)人類(lèi)的影響。在一次工程事故中，一根粗鐵棍破壞了一位鐵路建筑工頭大部分的前額皮質(zhì)。事故之后，原本受人尊敬、與人為善的他突然變得易怒、沖動(dòng)，無(wú)法再與人交流。事實(shí)上，這種案例并不罕見(jiàn)，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)自閉癥和精神分裂癥等疾病，也和前額皮質(zhì)異常密切相關(guān)。

人類(lèi)之外，獼猴、小鼠等多種動(dòng)物都擁有這個(gè)腦區(qū)。但相比之下，人的前額皮質(zhì)更大，神經(jīng)元更多，且其中存在其它動(dòng)物并不具有的功能區(qū)域。這些特征能反映出人腦的優(yōu)越性，但從演化的角度來(lái)講，人類(lèi)和其它動(dòng)物曾站在相同的起點(diǎn)，造成這些現(xiàn)象的更底層改變究竟是什么?

為了揭開(kāi)其中的秘密，尋找治療精神性疾病的方法，耶魯大學(xué)的科學(xué)家在2篇發(fā)表于《自然》的論文中，嘗試將人腦發(fā)育的時(shí)間撥回前額皮質(zhì)即將出現(xiàn)的那一刻——妊娠中期，揭示了這個(gè)讓人類(lèi)智力走上動(dòng)物界頂端，又讓人類(lèi)迷失的腦區(qū)發(fā)育的秘密。

維甲酸的關(guān)鍵作用

在人類(lèi)胚胎發(fā)育4—5個(gè)月后，大腦前額皮質(zhì)中的第一個(gè)神經(jīng)束開(kāi)始出現(xiàn)，隨后神經(jīng)元開(kāi)始迅速大量形成，構(gòu)成完整的前額皮質(zhì)。研究人員基于已有的腦細(xì)胞圖譜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在人、獼猴還是小鼠胚胎中，化合物維甲酸在神經(jīng)元的形成中具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。維甲酸是維生素A在人體內(nèi)的一種代謝產(chǎn)物。此前的研究證實(shí)，這種化合物在細(xì)胞的增殖、分化和器官形成中具有關(guān)鍵作用。

他們發(fā)現(xiàn)在這一時(shí)期的人腦中，至少有5個(gè)基因會(huì)受到維甲酸的調(diào)控，其中一種是促進(jìn)神經(jīng)突觸形成和功能實(shí)現(xiàn)的基因CBLN2。他們通過(guò)對(duì)人和獼猴的新皮質(zhì)(包含前額皮質(zhì))進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)在人和獼猴的前額皮質(zhì)中，CBLN2的表達(dá)水平分別是其他腦區(qū)的1.9倍和2倍。此外，一些和CBLN2類(lèi)似的、同樣促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育的基因，在前額皮質(zhì)中也具有更高的表達(dá)水平。

但奇怪的是，從人腦前額皮質(zhì)的表層到更深區(qū)域，維甲酸的濃度會(huì)呈現(xiàn)一種逐步、較平緩的下降模式，即CBLN2基因的表達(dá)水平從外向里逐漸降低，但在前額皮質(zhì)最深層的區(qū)域，仍具有較高的表達(dá)水平。獼猴前額皮質(zhì)表層的維甲酸濃度明顯低于人類(lèi)，而在小鼠中，CBLN2基因幾乎只會(huì)在前額皮質(zhì)表層表達(dá)。研究人員意識(shí)到，這似乎正是人腦的智力區(qū)別于其它動(dòng)物的關(guān)鍵。

這個(gè)現(xiàn)象出現(xiàn)的一個(gè)主要原因是各種動(dòng)物采用了不同的基因調(diào)控方式。在生物體內(nèi)，細(xì)胞都會(huì)通過(guò)一定的機(jī)制來(lái)精確控制基因的表達(dá)。這樣細(xì)胞才能既保證實(shí)現(xiàn)功能，又最大限度地節(jié)省資源和能量。

在另一篇發(fā)表于《自然》的研究中，他們發(fā)現(xiàn)人和其它動(dòng)物在表達(dá)CBLN2基因時(shí)，存在一個(gè)細(xì)微但影響巨大的差異。例如，在小鼠中，CBLN2基因的表達(dá)會(huì)受到一些稱(chēng)作增強(qiáng)子的DNA序列調(diào)控，這些增強(qiáng)子能分別與一些蛋白質(zhì)或分子結(jié)合。當(dāng)增強(qiáng)子單獨(dú)結(jié)合維甲酸時(shí)，就能增強(qiáng)基因表達(dá)，但同時(shí)結(jié)合SOX5蛋白和維甲酸時(shí)，基因的表達(dá)就會(huì)被抑制。而在人體內(nèi)，增強(qiáng)子中結(jié)合SOX5蛋白的序列直接丟失了，只能與維甲酸結(jié)合，這也意味著在人的前額皮質(zhì)中CBLN2基因表達(dá)要么不表達(dá)，要么表達(dá)水平很高。

在人類(lèi)和智力水平較高的黑猩猩體內(nèi)，CBLN2的表達(dá)沒(méi)有被SOX5抑制，而大猩猩和獼猴中該基因的表達(dá)卻被適當(dāng)抑制了。在小鼠體內(nèi)，它們擁有更多SOX5的結(jié)合位點(diǎn)，基因的表達(dá)會(huì)被強(qiáng)烈抑制。這個(gè)微小的改變帶來(lái)了關(guān)鍵的影響，直接導(dǎo)致了人的前額皮質(zhì)在發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)元上形成了更多的樹(shù)突棘。這使得在胚胎發(fā)育后期和成年時(shí)期，前額皮質(zhì)中具有更多的突觸結(jié)構(gòu)，神經(jīng)元的聯(lián)系更密切。

他們還發(fā)現(xiàn)如果將人類(lèi)版本的CBLN2等基因序列，導(dǎo)入小鼠的神經(jīng)元中，這些小鼠的神經(jīng)元確實(shí)會(huì)比正常小鼠形成更多的樹(shù)突棘，且前額皮質(zhì)中的深層腦區(qū)的發(fā)育以及其他腦區(qū)的連接，顯示出與人和其它靈長(zhǎng)類(lèi)腦發(fā)育過(guò)程相似的特征。

第一塊多米諾骨牌

在胚胎成為一個(gè)特定的人的起點(diǎn)——胚胎發(fā)育中期，化合物維甲酸推倒了前額皮質(zhì)發(fā)育的第一塊多米諾骨牌。接著，CBLN2基因開(kāi)始大量表達(dá)，神經(jīng)元上形成很多的樹(shù)突棘。樹(shù)突棘又促使了連接不同神經(jīng)元的神經(jīng)突觸的形成，形成了若干能參與記憶、與其他腦區(qū)建立連接的神經(jīng)環(huán)路。當(dāng)前額皮質(zhì)發(fā)育完全時(shí)，維甲酸也就被相關(guān)的酶降解了。

雖然還無(wú)法確認(rèn)是否還有基因影響了這個(gè)腦區(qū)的發(fā)育，但可以肯定的是維甲酸在前額皮質(zhì)的發(fā)育過(guò)程中極其關(guān)鍵。不過(guò)，這項(xiàng)研究也留下了一些疑問(wèn)：在什么時(shí)期，靈長(zhǎng)動(dòng)物的大腦發(fā)生了這樣的改變?而這個(gè)改變又是怎么機(jī)緣巧合地，作為一個(gè)有益突變保留了下來(lái)?

我們或許可以猜測(cè)，最早擁有這個(gè)基因突變的“它”是一個(gè)原始種群里最有目標(biāo)、最聰明的一個(gè)，但由于這樣的大腦更加耗能，它時(shí)常會(huì)比種群中的其它動(dòng)物更容易感到饑餓。但最終它的基因流傳了下來(lái)，且意外地賦予了它每個(gè)后代獨(dú)特的特征。(Clefable)

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